Resident Evil 4 ist ein Action-Adventure mit Mutanten ab 18 Jahre. Resident Evil 4 erschien im Januar 2005 zunächst als Exklusivtitel für Nintendo GameCube. Gegen Ende des Jahres wurde der Titel dann doch noch auf PlayStation 2 portiert; Shinji Mikami, der Erfinder der Resident-Evil-Serie, hat sich öffentlich für die Portierung und das dadurch gebrochene Versprechen, dass Resident Evil 4 ein GameCube-Exklusivtitel wird, entschuldigt. Im Februar 2007 erschien weiterhin eine Umsetzung für PC; im Mai desselben Jahres die Wii-Edition.
Am 1. Februar 2008 erschien in Japan eine Version für Mobiltelefone. Am 20. September 2011 erschien eine HD-Version als Download für PlayStation 3 und Xbox 360; exklusiv in Japan wird diese Version seit dem 8. September 2011 zusammen mit einer HD-Variante von Code: Veronica X als Resident Evil: Revival Selection auf Disc vertrieben. Für den 28. Februar 2014 wurde eine weitere Portierung für den PC angekündigt, welche bei 60 FPS in 1080p läuft und als 'Ultimate HD Edition' beworben wird.
Wie auch schon Resident Evil Code: Veronica verwendet Resident Evil 4 keine vorberechneten Hintergründe mehr, sondern vollständig in Echtzeit berechnete. Weiterhin wurde die Kameraperspektive verändert: So wird das Geschehen nicht mehr aus vorgegebenen Sichtwinkeln präsentiert, sondern die Kamera ist direkt hinter der gesteuerten Spielfigur positioniert. Man hat somit eine 'Über die Schulter'-Sicht auf das Geschehen. Die Steuerung wiederum blieb in großen Teilen unverändert, wodurch auch weiterhin kein Strafing möglich ist. Auch das gleichzeitige Laufen und Schießen ist nach wie vor nicht möglich. Das Zielen mit der Waffe ist auf Grund der neuen Kamera-Perspektive allerdings deutlich präziser, zudem verfügen alle Waffen im Spiel über einen Laserzielmarkierer. Eine Ausnahme macht hierbei die Version für Wii, welche stattdessen ein Fadenkreuz verwendet.
Ein weiteres neues Spielelement ist das so genannte Quick-Time-Event. Dieses fordert vom Spieler schnelle Reaktionen, indem eine oder zwei Tasten eingeblendet und innerhalb einer kurzen Zeitspanne gedrückt werden müssen. Bei Versagen stirbt die Spielfigur meist sofort.
Auch die Gegner wurden verändert: So wurden die klassischen Zombies ersetzt durch Menschen, die von einem Parasiten befallen wurden. Auch die bis dahin als Erzfeind dienende Umbrella Corporation fand keine Verwendung mehr; Albert Wesker, der eigentliche Erzfeind der Serie, hat jedoch kurze Auftritte im Spiel, die zeigen, dass er auch in diesem Fall stark involviert ist. Hauptgegner des Spielers ist die Los-Illuminados-Sekte.
Zudem können Waffen nunmehr nicht nur im Verlauf des Spieles gefunden, sondern auch bei einem Händler gekauft und auch verbessert werden. Als Zahlungsmittel dienen Pesetas, die im Spiel gefunden werden können.
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