Lost Odyssey ist ein actiongeladenes Rollenspiel im Fantasy-Stil ab 12 Jahre. Lost Odyssey nutzt ein traditionelles rundenbasiertes Kampfsystem, wie es in den meisten japanischen Rollenspielen der Fall ist. Auf einer Weltkarte bewegt der Spieler seine Gruppe zwischen angrenzenden Städten oder Feldern und kann auch später mithilfe von Seeschiffen die Welt frei erkunden.
Während der Erkundung von Gebieten trifft der Spieler in Zufallskämpfen auf Monster. Im Kampf sind die Charaktere des Spielers und der Gegner einander gegenüberstehend in zwei Reihen aufgestellt. Bis zu fünf Figuren je Partei können auf einmal an einem Kampf teilnehmen.
Lost Odyssey spielt in einer Welt, in der die 'Magisch-Industrielle Revolution' stattfindet. Magische Energie existierte bereits zuvor in allen lebenden Wesen, wurde jedoch plötzlich, in den letzten dreißig Jahren vor Beginn des Spiels, um ein Vielfaches mächtiger. Dies beeinflusste die Gesellschaft in großem Maße, auch mit magischen Maschinen, die zur Energiegewinnung und Nutzung von unter anderem Licht, Fahrzeugen, Kommunikation und Robotern eingesetzt wurden.
Während zuvor nur einige Auserwählte Magie handhaben konnten, erlangten nun viele diese Fähigkeit. Dieser Vorgang führte jedoch auch dazu, dass zwei Nationen, das Königreich Gohtza und die Republik Uhra, neue und mächtigere Massenvernichtungswaffen entwickelten. Uhra baute den Großen Stab, eine gigantische magische Maschine, während das stark industrialisierte Gohtza die Forschung von Magie allein aktiv vorantrieb. Eine dritte Nation, der Freistaat Numara, blieb isoliert und neutral, geriet jedoch, aufgrund eines versuchten Staatsstreichs, in Unordnung. Zu Beginn des Spiels sendet Uhra, im Krieg mit Khent, einer Nation von Tiermenschen, seine Streitkräfte für die entscheidende Schlacht ins Bergland Wohl.
Hauptfigur des Spiels ist Kaim. Ein unsterblicher Mensch, der bereits seit mehr als 1000 Jahren lebt, aber keine Erinnerung an seine Vergangenheit hat. Kaim ist ein Söldner, der von den langsam zurückkehrenden Erinnerungen gepeinigt wird. Nach einer Katastrophe, die fast zu der Auslöschung der gesamten Streitmacht der Nationen Uhra und Khent führt, wird Kaim, als einzig völlig unverletzter Überlebender, beauftragt, den Großen Stab zu untersuchen, der von der Nation Uhra und ihrem magischen Berater Gongora eingesetzt wurde. Ihm zu Hilfe kommen die ebenfalls unsterbliche Seth und der Magier Jansen. Am Großen Stab angekommen, werden sie von feindlichen Spähern gefangen genommen und nach Numara gebracht, wo sie auf die unsterbliche Königin des Landes, Ming, treffen, die auch ihr Gedächtnis verloren hat. Ming lässt sie frei und Kaim trifft in Numara auf seine Enkelkinder Cooke und Mack, die sich nach dem Tod ihrer Mutter der Gruppe anschließen.
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